口腔崩解片是一種特殊的片劑，不用水或用極少量水就能使其在口腔內(nèi)迅速施解，分散或溶解于唾液中，患者僅需幾個(gè)吞咽動(dòng)作即可完成服藥過(guò)程，因而具有很多優(yōu)點(diǎn)，如服用方便等。制備口腔崩解片的方法很多，大致可以分為:冷凍干燥法、模制法、壓制法其中冷凍干燥法是最早用于制備口腔崩解片的方法，采用冷凍干燥法制備的口腔解片又稱(chēng)為凍干速溶片。

真空冷凍干燥法制備口腔崩解片的原理是將藥物制成混懸液后迅速冷凍成固體，再于真空條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)液態(tài)而直接升華除去水分。所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)疏松，內(nèi)富細(xì)小孔隙，水分快速滲透至片芯，崩解過(guò)程在幾秒內(nèi)完成，迅速分散溶解，服用時(shí)可不需用水。

冷凍干燥技術(shù)制備速溶制劑一般對(duì)主藥的要求如下：

1.一般適于劑量小于 400mg的不溶性藥物或劑量小于60mg的水溶性藥物。該法不適用于大劑量的水溶性藥物，如果藥物的水溶性過(guò)大，在冷凍時(shí)不易凍實(shí),導(dǎo)致于燥時(shí)可能發(fā)生熔化，可能造成支持骨架塌陷，影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率。水不溶性藥物劑量可比水溶性藥物大得多，但也是越小越好。因?yàn)樗幬飫┝吭叫。|(zhì)所占比例越大，孔隙率越高，片劑吸水越快，溶解也越快。

2.主藥在水性介質(zhì)中應(yīng)具有一定的化學(xué)穩(wěn)定性，保證在干燥前不分解或不引起結(jié)構(gòu)變化。

3、要求粒度小。粒度較大的主藥易導(dǎo)致混懸液出現(xiàn)沉積現(xiàn)象，使分裝困難，影響制品的均勻度和不能保證劑量準(zhǔn)確。

另外主藥應(yīng)無(wú)味，以減少矯味劑等的用量。對(duì)于劑量大、味極苦、熔點(diǎn)高的藥物不適于制成這種劑型。但實(shí)際生產(chǎn)中可采取一些輔助工藝術(shù)改善，如對(duì)于有臭味的藥物進(jìn)行粉末包衣、采用微粉化減小主藥粒徑或采用助懸等手段增加混懸液的穩(wěn)定性。

凍干速溶片具有快速溶解（通常數(shù)秒內(nèi)）、無(wú)需用水送服、保留藥物穩(wěn)定性和提高生物利用度的特點(diǎn)，尤其適合急救、兒科及吞咽困難患者使用。

1、服用方便，患者順應(yīng)性高

凍干速溶片在口腔中能在5-15s內(nèi)迅速濟(jì)解，不需要水輔助吞咽，尤適用于取水不變的患者，如幼兒、老人觀某些精神病患者，而目對(duì)臥床患者不改變體位也能方便服用。研究表明:凍干速溶片能迅速崩解，故在食道中無(wú)滯留現(xiàn)象而普通片劑或膠囊劑在食道運(yùn)行較慢且個(gè)體差異較大。該劑型還可舌下給藥。也為野外工作者和沙漠地區(qū)人們的醫(yī)療提供方便。

2、吸收快、生物利用度高

凍干速溶片將藥物以微粒的形式分散在骨架中，口腔內(nèi)迅速崩解分散，部分藥物可避過(guò)首過(guò)效應(yīng)或口腔黏膜充分吸收，并且較普通片的起效更快，生物利用度更高。

3、對(duì)胃黏膜層的保護(hù)作用

研究表明，凍干速溶片在胃內(nèi)較普通片和液體制劑長(zhǎng)，在胃黏膜的分布也較咀嚼片均勻。可能由于凍干速溶片在口腔中溶解吞咽后均勻經(jīng)過(guò)胃部，因?yàn)橐后w量小，藥物粒子較細(xì)，可以在胃部均勻分布，或吸附或嵌入胃黏膜。利用這一性質(zhì)可用于胃黏膜層的保護(hù)。

盡管冷凍干燥法工藝較成熟，產(chǎn)品臨床效果理想，但在生產(chǎn)時(shí)需大型冷凍干課設(shè)備，生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，成本較高。此外，所得藥片的崩解時(shí)間和脆碎度受骨架材料的種類(lèi)、濃度和冷凍條件的影響較大，并且普通包裝不能滿(mǎn)足其要求。

常用輔料

1、骨架材料

一般為一些高分子聚合物，如明膠、阿拉伯膠、羥甲基纖維素、果膠、糊精和各種藻酸鹽等，這些構(gòu)成藥物的支持骨架。其中明膠較常用，其作用是形成玻璃狀無(wú)定形結(jié)構(gòu)，使骨架具有一定得強(qiáng)度和彈性。

2、多糖

山梨醇、甘露醇、乳糖、環(huán)糊精、右旋糖酐等，其作用為不確保骨架穩(wěn)定，使其具有一定的硬度和美觀性，并提高骨架的溶解速度。最常選用甘露醇，因?yàn)楦蚀既芙鈺r(shí)吸熱，使口腔清涼有舒適感，可兼作涼賣(mài)劑。

3、絮凝劑

包括黃原膠和阿拉伯膠等在內(nèi)的各種樹(shù)膠，有助于藥物顆粒均寫(xiě)地分布于載體溶液中。如果以明膠為基質(zhì)，可選黃單孢菌膠作為助懸劑，因?yàn)樗?.001%-1%濃度范圍內(nèi)可作為絮凝劑與明膠發(fā)生交聯(lián)，使混懸劑保持穩(wěn)定。

4、其他

潤(rùn)濕劑(如乙醇)、著色劑(如氧化鐵類(lèi)染料，每片含量0.08~3mg)、芳香劑及防腐劑等。

還可加入滲透促進(jìn)劑、pH調(diào)節(jié)劑，可增加藥物在口腔、咽喉的透黏膜吸收。

以 Zydis 為例，介紹凍干速溶片的生產(chǎn)工藝流程。制備工藝為:將藥物在水中溶解或混懸，然后將該溶液按一定劑量加入預(yù)先制成的水泡眼包裝的水泡里，然后凍結(jié)，用冷凍干燥法除去水分，從而留下很多網(wǎng)狀氣孔，這種多孔結(jié)構(gòu)使其口腔中唾液很快滲入其中，Zydis 很快溶解。適于化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、溶解度較小且具有較小粒徑的藥物。水溶性藥物可能形成易溶的膜或由于形成低共融混合物導(dǎo)致在凍干過(guò)程中不能充分冷凍或融解，產(chǎn)品質(zhì)量較低。

凍干速溶片的主藥既可在骨架形成之前也可在骨架形成之后加入，即將基質(zhì)與其他輔料混合成混懸液后加人主藥，混勻后分裝冷凍。將基質(zhì)與其他輔料混合成混懸液后先冷凍，在0℃以下加入主藥后混勻。一般須先將主藥溶于非水性的有機(jī)溶劑中、然后混勻后揮去有機(jī)溶劑，可使主藥均勻分散在骨架中。骨架形成后加入的方法適于對(duì)水敏感、有配伍變化或進(jìn)行了粉粒包衣的藥物。

冷凍干燥是凍干速溶片生產(chǎn)的核心環(huán)節(jié)，通過(guò)低溫升華去除水分，形成多孔結(jié)構(gòu)以實(shí)現(xiàn)速溶特性。其流程分為三個(gè)階段：

預(yù)凍階段：

藥液在-40℃以下快速凍結(jié)，形成均勻冰晶網(wǎng)絡(luò)。梯度降溫（如先-5℃保持1h，再以1℃/min降至-40℃）可避免冰晶粗大，影響崩解速度。

一次干燥（升華）：

真空度降至0.1mBar以下，緩慢升溫至-20℃~0℃，冰晶直接升華為水蒸氣。此階段需嚴(yán)格控制隔板溫度，避免超過(guò)共晶點(diǎn)（Tg’），否則會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)塌陷。

二次干燥（解析）：

升溫至20-30℃，移除結(jié)合水，使殘留水分≤2%。通過(guò)在線監(jiān)測(cè)（如露點(diǎn)儀）確保產(chǎn)品穩(wěn)定性。

關(guān)鍵控制：共晶點(diǎn)測(cè)定（差示掃描量熱法）、真空泄漏檢測(cè)。凍干后的片劑孔隙率高達(dá)80%-90%，遇唾液5-30秒內(nèi)即可崩解。